Imunoterapi Kanker Berbasis Sel Pembunuh Alami – Imunoterapi kanker telah ditetapkan sebagai tonggak baru untuk terapi kanker, dengan pengembangan sel kekebalan ganda sebagai alat terapi.

Imunoterapi Kanker Berbasis Sel Pembunuh Alami

rosettagenomics.com – Sel pembunuh alami (NK) adalah sel imun bawaan yang memiliki aktivitas sitolitik yang kuat melawan tumor, dan sementara itu bertindak sebagai sel pengatur untuk sistem kekebalan. Kemanjuran imunoterapi yang dimediasi sel NK dapat ditingkatkan dengan stimulan imun seperti sitokin dan antibodi, dan transfer adopsi sel NK aktif yang diperluas secara ex vivo .

Selain itu, sel NK dapat mempersenjatai diri dengan reseptor antigen chimeric (CAR), yang dapat sangat meningkatkan aktivitas anti tumornya. Baru-baru ini, vesikel ekstraseluler (EV) yang berasal dari sel NK menunjukkan efek anti tumor yang menjanjikan dalam studi praklinis.

Di sini, kami dengan hati-hati meninjau kemajuan terkini dalam strategi imunoterapi berbasis sel NK ini (sel NK dikombinasikan dengan stimulan, transfer adopsi sel NK, sel CAR-NK, dan NK EVs) untuk pengobatan kanker, dan mendiskusikan tantangan dan peluangnya. untuk membuka cakrawala baru untuk imunoterapi kanker.

Indikasi

Imunoterapi kanker, yang bekerja dengan mengaktifkan sistem kekebalan tubuh sendiri, telah menjadi pilihan pengobatan kanker yang semakin penting. pengobatan antitumor dengan antibodi dan imunoterapi berbasis sel telah menjadi peristiwa penting dalam sejarah pengobatan tumor ( 1,2 Dalam beberapa tahun terakhir, keberhasilan ). Sebagai sel kekebalan bawaan, sel pembunuh alami (NK) unik dan memainkan fungsi penting dalam pengawasan kekebalan kanker.

Sel NK dapat menghilangkan berbagai sel abnormal atau stres tanpa sensitisasi sebelumnya, dan bahkan secara istimewa membunuh sel mirip batang atau sel induk kanker ( 3 – 5 ). Setelah membentuk sinapsis imun dengan sel target, sel NK melepaskan butiran sitolitik yang telah terbentuk sebelumnya, termasuk perforin, dan granzim, yang berfungsi untuk menginduksi lisis sel. Beberapa penelitian telah berhasil mengeksploitasi transfer adopsi sel NK terhadap berbagai tumor, terutama keganasan hematologis.

Namun, kanker menggunakan berbagai taktik untuk menunda, mengubah, atau bahkan menghentikan kekebalan anti tumor, yang menyebabkan kegagalan dalam mengendalikan pertumbuhan tumor. Respons antitumor sel NK juga menghadapi banyak keterbatasan. Pertama, kemampuan sel NK yang buruk untuk mencapai jaringan tumor membatasi penerapannya sebagai terapi untuk tumor padat. Ini adalah masalah umum dari strategi imunoterapi seluler ( 6 ).

Kedua, perubahan reseptor pengaktif sel NK dan ligannya pada tumor, dapat menyebabkan penurunan respon terapeutik dan perkembangan tumor ( 7 ). Misalnya, ligan NKG2D (Natural-killer Group 2, Member D) tingkat tinggi terdeteksi pada tahap awal kanker kolorektal, tetapi ekspresinya menurun seiring perkembangan penyakit ( 8 ). Ketiga, lingkungan mikro tumor (TME) tetap menjadi penghalang utama bagi efektivitas sel NK yang ditransfer secara adopsi.

Misalnya, sel imun yang menginfiltrasi tumor seperti sel dendritik (DC), makrofag penekan atau tolerogenik dan sel T (Treg) regulator serta fibroblas terkait kanker, yang tertanam dalam matriks ekstraseluler, dapat ikut campur dalam aktivasi sel NK. melalui sekresi sitokin imunosupresif atau dengan mengganggu ekspresi reseptor ( 9 , 10 ). Misalnya, dalam TEM, TGF-β dikenal sebagai sitokin penghambat utama sel NK yang membatasi jumlah dan fungsi anti-metastatik sel NK.

Faktor-faktor lain, seperti prostaglandin E2, adenosine atau indoleamine 2,3-dioxygenase, juga dapat memblokir aktivitas sitotoksik sel NK dengan, masing-masing, menginduksi sel supresor turunan myeloid (11), mengikat reseptor adenosin A2A yang diekspresikan pada sel NK ( 12 ) atau mengkatalisasi L-kynurenine penghasil triptofan untuk menghambat ekspresi NKp46 dan NKG2D pada sel NK ( 7 , 13 ).

Baca Juga : Pengenalan Sel Pembunuh Alami dan Pengendalian Kanker Epitel

Selain itu, sitotoksisitas sel NK ditemukan dihambat oleh trombosit teraktivasi di lingkungan ganas melalui serangkaian mekanisme, termasuk pelepasan dan transfer molekul MHC kelas I ke sel tumor; dari trombosit ( 14 ) atau melindungi sel tumor dari serangan sel NK ( 15-17 diturunkan merusak fungsi efektor sel NK melalui TGF-β yang ).

Untuk mengatasi masalah di atas banyak strategi telah dieksplorasi, baik dengan menambahkan stimulan imun untuk menghasilkan efek sinergis, transfer adopsi sel NK yang diperluas secara in vitro , atau dengan memodifikasi sel NK sendiri secara genetik menjadi lebih kuat dan lebih tangguh. Selain itu, struktur nano-vesikel yang disekresikan oleh sel NK yang dikenal sebagai vesikel ekstraseluler (EVs) menjadi sorotan untuk penerapannya dalam terapi kanker.

Biologi Sel NK

Sel NK, pertama kali diidentifikasi pada tahun 1975, adalah limfosit efektor bawaan yang berbeda dari sel T dan sel B. Sel NK dapat mengenali dan membunuh sel abnormal yang tidak memiliki restriksi MHC atau sensitisasi sebelumnya, dan dianggap sebagai subpopulasi sel imun yang paling efektif untuk memantau dan membersihkan sel yang sakit secara in vivo ( 18 , 19 ).

Sel NK dikembangkan dari sel progenitor limfoid umum di sumsum tulang (BM) dan ada di dalam jaringan limfoid primer dan sekunder, serta di dalam jaringan non-limfoid termasuk paru-paru, hati, dan darah tepi (PB) (20 ) . Dari semua limfosit yang bersirkulasi, 10-15% dianggap sebagai sel NK. Pada manusia sel-sel ini adalah CD3 − CD56 + limfosit, dan pada tikus secara fenotip CD3 − NK1.1 + .

Sel NK manusia telah diidentifikasi menjadi dua subpopulasi berbeda berdasarkan kepadatan CD56 pada permukaan sel, sebagai berikut: CD56 terang CD16 redup Sel NK, juga dikenal sebagai sel NK imatur, merupakan penghasil sitokin terutama interferon gamma (IFNγ), yang berperan sebagai peran penting dalam imunomodulasi; CD56 redup 21 ( Sel NK cerah CD16, yang dikenal sebagai sel NK matang, merupakan mayoritas (90%) sel NK dalam PB dan memainkan peran penting dalam memediasi fungsi kekebalan sel NK ) .

Sel NK memainkan peran kunci dalam sistem pertahanan bawaan kekebalan tubuh untuk menghancurkan berbagai sel abnormal atau stres ( 3 , 4 ). Berbeda dengan limfosit lainnya, pengenalan sel NK tidak dikontrol oleh spesifisitas antigen melainkan melalui integrasi sinyal dari reseptor pengaktif dan penghambat, yang direkrut oleh ligan yang diekspresikan pada sel target putatif.

Reseptor penghambat yang dapat mengidentifikasi antigen leukosit manusia kelas I (HLA-I) atau molekul mirip kelas I mencakup dua kelas berbeda: reseptor mirip imunoglobulin pembunuh (KIR2DL dan KIR3DL), dan reseptor lektin tipe C CD94/NKG2A/B ( 22 – 24 ).

Karena HLA-I hampir diekspresikan pada semua sel berinti, respon penghambatan, mengikuti perekrutan dengan reseptor penghambatan, berfungsi sebagai pengenalan “diri”, yang meredam aktivasi sel NK dan mencegah serangan litik “diri” (25 ) . Selanjutnya, kematian terprogram-1 (PD-1), protein terkait limfosit T sitotoksik 4 (CTLA-4), imunoglobulin sel T dan domain musin yang mengandung-3 (TIM-3), serta imunoreseptor sel T dengan Ig dan Domain ITIM (TIGIT), bertindak sebagai serangkaian pos pemeriksaan kekebalan dan juga mengirimkan sinyal penghambatan saat berikatan dengan ligannya. Penghapusan sel-sel abnormal ditingkatkan oleh kurangnya HLA-I diri konstitutif.

Pengenalan sel yang tertekan dan abnormal terjadi dengan stimulasi reseptor permukaan selnya seperti: KIR (KIR2DS dan KIR3DS), NKG2D, DNAX Accessory Molecule-1 (DNAM-1), kompleks reseptor lektin tipe-C sel pembunuh CD94/NKG2C, dan reseptor sitotoksisitas alami (NKp30, NKp44, NKp46) ( 25 ).

Sitotoksisitas langsung untuk sel target oleh sel NK dianggap sangat bergantung pada butiran sitolitik seperti perforin dan granzim ( 26 ). Proses apoptosis yang dimediasi reseptor kematian (DR) dari sel-sel abnormal atau stres juga merupakan cara pembunuhan langsung.

Apoptosis yang diinduksi kaskade enzimatik caspase dipicu oleh interaksi antara DRs (misalnya, FasL, TRAIL) yang diekspresikan pada sel NK dan ligannya pada sel target ( 27 ). Mekanisme pembunuhan langsung lainnya melibatkan sitotoksisitas yang dimediasi sel yang bergantung pada antibodi (ADCC) ( 19 ).

ADCC biasanya dimediasi oleh imunoglobulin G (IgG) pada manusia. Bagian Fab dan bagian Fc dari antibodi mengikat antigen terkait tumor (TAA) pada sel tumor dan CD16A (FcγRIIIA), masing-masing reseptor pengaktif yang diekspresikan pada sel NK, untuk membentuk sinaps imunologis antara keduanya.

Kemudian, sel NK akan diaktifkan dan mengeluarkan butiran sitotoksik untuk membunuh sel tumor (Untuk informasi lebih rinci tentang ADCC sel NK, lihat bagian Penggunaan antibodi spesifik tumor untuk memediasi ADCC sel NK).

Selanjutnya, sel NK dapat berfungsi melalui cara tidak langsung dengan memproduksi kemokin dan sitokin untuk membunuh sel abnormal dan mengatur respon imun bawaan dan didapat. 28