Pengenalan Sel Pembunuh Alami dan Pengendalian Kanker Epitel – Sel pembunuh alami (NK) memiliki kemampuan bawaan untuk mengenali kanker dan merupakan mediator kunci dari kemanjuran sitotoksik untuk antibodi antikanker.Kemajuan terbaru dalam kemampuan untuk menghasilkan,memenuhi syarat,dan menginfusi sel NK dengan aman telah menghasilkan berbagai macam uji klinis dalam onkologi.
Pengenalan Sel Pembunuh Alami dan Pengendalian Kanker Epitel
rosettagenomics.com – Meskipun kemanjurannya paling baik ditetapkan untuk kanker cair,aplikasi potensial mereka pada kanker padat telah mendapat perhatian yang meningkat.kami memberikan latar belakang umum di berbagai kelompok tumor padat teladan yang memiliki bukti peran sel NK,membahas motif pengenalan sel NK khusus untuk masing-masing dan studi murine dan manusia dari masing-masing yang mendukung imunoterapi adopsi sel NK,dan akhiri dengan pertimbangan khusus yang relevan dengan lingkungan mikro tumor padat.
Sel pembunuh alami (NK) adalah limfosit granular besar yang membentuk sebagian kecil leukosit darah tepi tetapi berperan penting dalam pengenalan kekebalan terhadap kanker dan infeksi virus.
Peran antikanker sel NK paling banyak dipelajari dalam keganasan hematologi,khususnya dalam pengaturan transplantasi sel induk hematopoietik alogenik,tetapi minat baru-baru ini meningkat dalam menyesuaikannya dengan pengaturan tumor padat.
Pengaturan tumor padat,bagaimanapun,menghadirkan tantangan unik untuk terapi seluler sehubungan dengan migrasi dan penempatan ke lokasi tumor,penargetan sel tumor,dan kelangsungan hidup di lingkungan mikro tumor padat yang keras.
Kanker Kulit Nonmelanoma
Disregulasi sel pembunuh alami telah terlibat dalam patogenesis kanker kulit nonmelanoma,termasuk karsinoma sel basal (BCC) dan karsinoma sel skuamosa kulit (CSCC).Karsinoma sel basal adalah keganasan yang paling umum di seluruh dunia,mempengaruhi sekitar 2 juta orang di Amerika Serikat setiap tahun.
Karsinoma sel basal memiliki risiko metastasis yang rendah tetapi dapat dikaitkan dengan kerusakan jaringan yang signifikan pada kasus lanjut; hasil ini paling umum pada subtipe histologis berisiko tinggi seperti mikronodular,morfeaform,dan BCC infiltratif dan pada tumor dengan invasi perineural.
Meskipun pengobatan bedah dengan eksisi atau bedah mikrografi Mohs adalah andalan pengobatan,agen imunoterapi topikal seperti imiquimod dan ingenol mebutate berguna dalam kasus tertentu.Aktivitas sel NK dapat ditekan melalui pengikatan HLA ke reseptor mirip imunoglobulin (KIR) sel pembunuh penghambat,dan pengaktifan haplotipe KIR telah dikaitkan dengan perkembangan beberapa BCC.
Selanjutnya,diperlukan untuk upregulasi ligan NK,dan mutasi p53 telah dikaitkan dengan pengaktifan haplotipe KIR ini,serta patogenesis BCC.Meskipun terapi berbasis sel NK terisolasi belum dipelajari dalam pengobatan BCC,sel NK bawaan telah terlibat dalam respon imun lokal yang mendorong efektivitas agen imunoterapi topikal ingenol mebutate dan imiquimod.
Insiden CSCC juga meningkat.
Meskipun sebagian besar CSCC dapat disembuhkan dengan intervensi bedah saja,subset tumor memiliki fitur berisiko tinggi dan berisiko tinggi terhadap hasil yang merugikan termasuk kekambuhan lokal,metastasis regional dan jauh,dan kematian akibat penyakit tertentu.
Imunogenisitas CSCC telah mapan.Pertama,imunosupresi memberikan peningkatan risiko pengembangan CSCC yang signifikan,dengan penerima transplantasi organ padat memiliki insiden hingga 250 kali lipat dibandingkan dengan populasi umum; CSCC yang terlihat pada populasi pasien ini juga lebih cenderung menampilkan perilaku agresif,dengan risiko hasil buruk yang jauh lebih tinggi.
Selain itu,penghambat pos pemeriksaan imun seperti cemiplimab (kematian sel anti-program 1) telah menunjukkan harapan besar dalam pengobatan tumor lanjut,bukti lebih lanjut tentang peran penting sistem kekebalan dalam patogenesis CSCC.
Fungsi NK yang terganggu khususnya telah terbukti memainkan peran penting dalam pengembangan dan perkembangan CSCC.Pasien dengan defisiensi sel T NK fungsional memiliki tingkat CSCC yang lebih tinggi,terlepas dari infeksi human papillomavirus.
Kadar sel NK yang rendah dalam darah tepi penerima transplantasi ginjal juga telah terbukti dapat memprediksi perkembangan CSCC.Selanjutnya,cetuximab,penghambat reseptor faktor pertumbuhan epidermal yang efektif dalam pengobatan kasus CSCC lanjut,memberikan efeknya sebagian karena aktivasi sel NK.
Mengingat bukti kolektif ini,dihipotesiskan bahwa aktivasi sel NK mungkin menjadi target terapi baru untuk CSCC.Meskipun terapi sel NK untuk CSCC belum dipelajari pada manusia,pada model tikus,defisiensi NK yang diinduksi menghasilkan peningkatan pertumbuhan tumor CSCC,dan transfer adopsi sel NK yang dimurnikan menurunkan ukuran tumor.
Karsinoma Payudara
Kanker payudara secara historis dianggap sebagai tumor dingin dan menghindari sistem kekebalan tubuh melalui berbagai strategi yang menurunkan aktivasi sel NK.Taktik penghindaran yang digunakan oleh tumor payudara termasuk menurunkan regulasi sel NK yang mengaktifkan reseptor NKG2D melalui peningkatan pelepasan ligannya,molekul MICA yang berhubungan dengan kompleks histokompatibilitas utama (MHC) kelas 1 dari tumor,
ekspresi berlebih dari sinyal diri HLA-E dan HLA -G yang menghambat aktivasi melalui pengikatan ke NKG2A,22 dan peningkatan sitokin antiinflamasi (transforming growth factor β [TGF-β],interleukin 10 [IL-10]) yang menyebabkan disfungsi sel NK.
Meskipun sel NK berperan dalam semua 3 subtipe kanker payudara utama (reseptor hormon positif atau HER2 positif atau negatif tiga kali lipat),dampak pendekatan penargetan NK paling sering dievaluasi pada kanker payudara HER2-positif,di mana sel NK aktivasi mempromosikan sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi (ADCC) yang menginduksi pembunuhan tumor oleh antibodi monoklonal (seperti trastuzumab,pertuzumab,atau T-DM1).
Sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi,pada gilirannya,menghasilkan pelepasan sitokin dan kemokin dan arah sel dendritik,makrofag,dan sel T ke tumor HER2-positif.
Mengingat bahwa kanker payudara HER2-positif menyumbang sekitar 20% dari semua tumor payudara dan agresivitas yang diberikan oleh ekspresi onkogen HER2,ada alasan kuat untuk mengevaluasi augmentasi sel NK dari antibodi penargetan HER2 yang umum digunakan ini.
Genotipe fungsional KIR telah disarankan sebagai biomarker prediktif untuk respons lengkap patologis pada pasien yang menjalani kemoterapi berbasis HER2 neoadjuvant.
Beberapa studi praklinis in vitro telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dengan chimeric antigen receptor (CAR) HER2-CAR NK dalam tumor pengekspres HER2,27 serta peningkatan lisis pengekspresian erbB2 (gen HER2),lini sel kanker payudara triple-negatif.
27-29 Selain itu,studi in vitro dengan reseptor faktor pertumbuhan epidermal yang menargetkan sel CAR NK ditambah virus herpes simpleks onkolitik dalam garis sel triple-negatif telah menunjukkan harapan.
Beberapa sitokin yang secara alami merangsang aktivitas sel NK termasuk IL-2,IL-12,dan IL-15 dan TGF-β telah dievaluasi dalam pengaturan praklinis dan klinis,dan meskipun beberapa studi praklinis telah menjanjikan,data klinis belum berubah.
Interleukin 12 telah dievaluasi dalam kombinasi dengan trastuzumab (Herceptin) (NCT00004074,uji coba selesai; NCT00028535,uji coba selesai),tetapi data belum dipublikasikan.Ada minat khusus untuk menargetkan TGF-β mengingat peran imunosupresifnya dalam lingkungan mikro tumor kanker payudara (TME),termasuk dampaknya pada fungsi NK.
Beberapa uji klinis telah mengevaluasi sel NK donor ditambah IL-2 pada kanker payudara stadium lanjut,tetapi aktivitasnya terbatas hingga saat ini (NCT00376805,uji coba dihentikan lebih awal karena toksisitas; NCT01105650,uji coba selesai,tidak ada hasil yang dipublikasikan).
Karena HER2 juga diekspresikan pada tumor padat lainnya termasuk ovarium,esofagus,kanker kandung kemih,dan kanker lambung,sel NK autologus dikombinasikan dengan trastuzumab pada tumor padat yang mengekspresikan HER2 telah dievaluasi dalam pengaturan klinis dan menghasilkan tanda-tanda awal kemanjuran.
Baca Juga : Apa Yang Dapat Saya Lakukan Untuk Mencegah Kanker?
Agen lain yang menjanjikan adalah DF1001,sebuah molekul kecil yang menargetkan sel NK dan sinyal aktivasi sel T pada tumor yang mengekspresikan HER2.DF1001 sedang dievaluasi pada tumor yang mengekspresikan HER2 dalam uji klinis fase I/II (NCT04142711,uji klinis berkelanjutan) sebagai bagian dari platform Dragonfly Therapeutics TriNKET.
Tumor Mesenkimal Anak
Sebagian besar sistem saraf non-pusat,tumor padat nonhematologis pada pediatri berasal dari mesenkimal,sehingga tumor yang berasal dari epitel relatif jarang terjadi pada kelompok usia ini.Namun,tumor padat atipikal yang berasal dari neuroepitel,neuroektodermal,embrional,atau tidak berdiferensiasi (misalnya,melanoma,neuroblastoma,tumor neuroektodermal primitif (PNET),tumor sel germinal,Ewing sarcoma [EWS]) relatif sering terjadi.
Tumor ini berbagi fitur seperti epitel dan sering menunjukkan kepekaan terhadap pengenalan dan lisis sel NK.Perawatan untuk tumor anak ini biasanya multimodal,menggabungkan kemoterapi sitotoksik,radiasi,dan pembedahan.Efek samping dari perawatan ini sering bertahan hingga dewasa
dengan hasil kesehatan negatif jangka panjang,sehingga penambahan terapi sel yang efektif menjanjikan memaksimalkan sitotoksisitas yang ditargetkan sambil meminimalkan efek samping,terutama untuk penyakit yang kambuh.Sel pembunuh alami merupakan pilihan pengobatan yang menarik untuk kelompok ini karena beberapa alasan.
Ekspresi MHC-I yang rendah telah dilaporkan untuk banyak tumor ini (terutama neuroblastoma,EWS,37 dan rhabdomyosarcomas berdiferensiasi buruk [RMSs] dan berhubungan dengan pasien berisiko tinggi dan perkembangan penyakit.Meskipun ini sesuai untuk melarikan diri dari pengenalan imun adaptif,tumor pediatrik dengan MHC-I rendah adalah target ideal untuk terapi adopsi sel NK karena sel target ini tidak dapat mengirimkan sinyal penghambatan melalui KIR atau NKG2A dan karenanya sangat rentan terhadap lisis sel NK seperti yang didefinisikan.dalam hipotesis “kehilangan diri”.
Keluarga NKG2,CD16/FcγRIIIA,DNAM-1,dan reseptor sitotoksisitas alami NKp30,NKp44,dan NKp46 adalah reseptor penting untuk penargetan yang dimediasi sel NK dari tumor MHC-I rendah,dan reseptor ini telah ditargetkan dalam studi praklinis pada anak.tumor padat.
NKp30 dan NKp46 telah secara khusus terlibat dalam lisis sel yang dimediasi sel NK dari garis sel neuroblastoma.40 Yang penting,sel NK telah terbukti mengeliminasi metastasis melalui NKp46.41
Namun,sel NK telah terbukti sebagian besar berkurang atau aktivitasnya terganggu pada banyak pasien onkologi yang baru didiagnosis.Pada osteosarkoma,misalnya,sel NK menunjukkan fungsi utuh dan produksi interferon γ tetapi jumlahnya rendah,dan pemulihan awal limfosit setelah kemoterapi berhubungan dengan kelangsungan hidup yang lebih baik.
Temuan ini menunjukkan bahwa sel NK sangat penting untuk bertahan hidup pada pasien tumor padat dan menunjukkan bahwa infus sel NK mungkin menjadi pilihan pengobatan yang layak untuk mengembalikan jumlah dan fungsi sel NK endogen.
Sedangkan transplantasi sel punca hematopoietik autologous umumnya digunakan dalam neuroblastoma,transplantasi sel punca hematopoietik alogenik memiliki manfaat potensial tambahan dari efek graft-versus-tumor (GVT).
Secara khusus,transplantasi haploidentik menawarkan peluang unik untuk ketidakcocokan yang disengaja dari sel NK donor (sehubungan dengan lisensi HLA dari KIR penghambatan) terhadap molekul HLA yang ada pada tumor,meningkatkan efek GVT.
Karena GVHD dimediasi oleh sel-T,sel-sel NK menghadirkan opsi perawatan yang layak yang meminimalkan GVHD sambil mempertahankan efek GVT.Beberapa penelitian menggunakan transplantasi haploidentical yang dimanipulasi telah dilakukan pada pasien dengan tumor padat yang kambuh,termasuk tumor sel bulat kecil desmoplastik,neuroblastoma,RMS,EWS,dan PNET.
Kelangsungan hidup dalam populasi yang sangat pra-perawatan ini adalah 6 hingga 14 bulan 49,50 dan menunjukkan kelayakan transplantasi haploidentical yang diperkaya sel NK,tetapi juga menunjukkan perlunya imunomodulasi lebih lanjut dan penyempurnaan dengan uji coba kombinasi seperti yang diuraikan dalam Tabel 1.
